來自上海生科院的李于研究員課題組在學(xué)術(shù)期刊Hepatology上發(fā)表了一項研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)肝臟CREBZF分子可能是治療脂肪肝和胰島素抵抗的潛在靶點(diǎn)分子。

     胰島素是負(fù)責(zé)脂肪酸從頭合成的重要調(diào)控因子，在肝臟中促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)。但是胰島素信號如何轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞并調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成還沒有得到*揭示。

     在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)ATF/CREB家族成員CREBZF通過胰島素-Akt信號途徑發(fā)揮作用，是調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成的關(guān)鍵因子。研究人員觀察到，在再進(jìn)食過程中，Insig-2a出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致SREBP1c發(fā)生進(jìn)一步加工促進(jìn)脂質(zhì)合成，但是Insig-2a表達(dá)下調(diào)的機(jī)制還不明確。

    研究結(jié)果表明Insig-2a的抑制是由胰島素誘導(dǎo)的CREBZF所介導(dǎo)，CREBZF能夠通過與ATF4的相互作用直接抑制Insig-2a的轉(zhuǎn)錄。肝臟特異性敲除CREBZF會引起Insig-2a和Insig-1的誘導(dǎo)表達(dá)，導(dǎo)致小鼠再進(jìn)食過程中或受到胰島素和璉脲霉素處理的時候肝臟脂質(zhì)合成受到抑制。除此之外，對于高脂高糖飲食喂養(yǎng)的小鼠來說，肝臟CREBZF缺失會減弱脂肪肝程度。重要的是，CREBZF的表達(dá)水平在飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗和ob/ob小鼠以及脂肪肝病人的肝臟中得到增強(qiáng)，這提示CREBZF在胰島素抵抗的情況下在肝臟持續(xù)的脂質(zhì)合成過程中發(fā)揮了潛在作用。

    總得來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個將細(xì)胞外激素信號變化與肝臟脂質(zhì)平衡在一起的新機(jī)制，破壞CREBZF功能可能是治療脂肪肝和胰島素抵抗的新方向